ความเชื่อมโยงที่ไม่คาดคิดระหว่างตัวขับมะเร็งที่พบบ่อยที่สุดอาจให้ยาที่มีประสิทธิภาพมากกว่า

การวิจัยใหม่จากมหาวิทยาลัยวิสคอนซินแมดิสันระบุว่า การเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมที่พบบ่อยที่สุด 2 อย่างที่ทำให้เซลล์กลายเป็นมะเร็ง ซึ่งก่อนหน้านี้คิดว่าถูกแยกและควบคุมโดยสัญญาณเซลล์ต่างๆ กำลังทำงานร่วมกัน

จนถึงปัจจุบัน นักวิจัยได้มุ่งเน้นไปที่การค้นหายาที่ขัดขวางการรักษามะเร็งอย่างใดอย่างหนึ่ง การทำความเข้าใจผลกระทบจากความร่วมมืออาจนำไปสู่การรักษาที่มีประสิทธิภาพมากขึ้น

เซลล์รวบรวมโปรตีนที่เรียกว่า p53 ซึ่งทำหน้าที่ภายในนิวเคลียสของเซลล์เพื่อตอบสนองต่อความเครียด แต่การกลายพันธุ์ของยีนที่สร้าง p53 เป็นความผิดปกติทางพันธุกรรมที่พบบ่อยที่สุดในมะเร็ง การกลายพันธุ์ที่กระตุ้นวิถีของเซลล์ที่เรียกว่า PI3K/Akt ซึ่งอยู่บนผิวเซลล์ มักเกี่ยวข้องกับการเติบโตของเซลล์ที่ไม่สามารถควบคุมได้ในมะเร็ง

เส้นทางการส่งสัญญาณของเซลลูล่าร์ช่วยให้เซลล์ทำงานด้านการสื่อสารที่สำคัญซึ่งรักษาการทำงานของเซลล์ให้แข็งแรงได้สำเร็จ กระบวนการนี้คล้ายกับการส่งจดหมาย ซึ่งต้องใช้ขั้นตอนเฉพาะและการประทับตราและเครื่องหมายบนซองจดหมายที่เหมาะสมเพื่อส่งจดหมายไปยังที่อยู่ที่ถูกต้อง

ทีมที่นำโดยนักวิจัยโรคมะเร็ง UW–Madison  Richard A. Anderson  และ  Vincent Cryns  ได้ค้นพบความเชื่อมโยงโดยตรงระหว่างวิถี p53 และ PI3K/Akt ผลการวิจัยที่  ตีพิมพ์ในวารสาร Nature Cell Biologyได้ระบุถึงความเชื่อมโยงในวิถีทางที่สร้างเป้าหมายที่มีแนวโน้มสำหรับการรักษามะเร็งแบบใหม่

Anderson ศาสตราจารย์แห่ง UW School of Medicine and Public Health กล่าวว่า “เราทราบมาระยะหนึ่งแล้วว่าโมเลกุลของสารลิพิดที่กระตุ้นวิถี PI3K/Akt ที่พบในเยื่อหุ้มเซลล์ก็มีอยู่ในนิวเคลียสของเซลล์ “แต่สิ่งที่พวกเขาทำในนิวเคลียสที่แยกจากเยื่อหุ้มเซลล์นั้นเป็นปริศนา”

Mo Chen นักวิทยาศาสตร์ร่วมและผู้เขียนคนแรกของการศึกษาใหม่นี้ ใช้ยาเคมีบำบัดเพื่อทำให้เซลล์มะเร็งเครียดและทำลาย DNA ของพวกมันในขณะที่พวกมันกำลังทำซ้ำ หรือสร้างสำเนาของตัวเองขึ้นมาใหม่ (ซึ่งเซลล์มะเร็งมักจะทำบ่อยๆ) เธอค้นพบว่าโปรตีนที่เรียกว่าเอ็นไซม์ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของวิถีทาง PI3K/Akt จับกับโปรตีน p53 ที่กลายพันธุ์ในนิวเคลียสของเซลล์และติดสารลิพิดเข้ากับ p53 ซึ่งแสดงให้เห็นว่าทั้งสองเชื่อมโยงกันโดยตรง

แทนที่จะเข้าสู่กระบวนการอะพอพโทซิส ซึ่งเป็นกระบวนการเชิงรุกของการฆ่าตัวตายของเซลล์ซึ่งกำจัดเซลล์ที่เสียหายออกไป เซลล์มะเร็งได้ซ่อมแซมดีเอ็นเอที่ได้รับความเสียหายจากเคมีบำบัด และเติบโตและแบ่งตัว ส่งเสริมการเติบโตของมะเร็ง

“ผลลัพธ์เหล่านี้ยังมีนัยสำคัญต่อการรักษามะเร็งอีกด้วย”

Vincent Cryns

“การค้นพบของเราว่าเส้นทาง PI3K/Akt ถูกยึดไว้ที่ p53 ในนิวเคลียสนั้นเป็นสิ่งที่คาดไม่ถึงเลย” Cryns นักวิทยาศาสตร์แพทย์และศาสตราจารย์แห่ง UW School of Medicine and Public Health กล่าว

ทางเดิน PI3K/Akt ถูกคิดว่าจำกัดอยู่ที่เยื่อหุ้มเซลล์

“ผลลัพธ์เหล่านี้มีนัยสำคัญต่อการรักษามะเร็ง” Cryns กล่าว การรักษาในปัจจุบันที่มุ่งเป้าไปที่ PI3K อาจไม่ได้ผลเพราะพวกมันทำงานบนเอนไซม์ที่แตกต่างจากวิธีที่ทีมวิจัยค้นพบ

เอ็นไซม์ในวิถีใหม่นี้เรียกว่า IPMK และทำให้มันไม่ทำงานทำให้โปรตีน p53 จับตัวกันและเปิดใช้งานวิถี Atk เช่นการแก้ไขที่อยู่ในซองจดหมายเพื่อไม่ให้ไปผิดที่ วิธีนี้จะช่วยป้องกันไม่ให้ทางเดินสร้างประโยชน์ให้กับเซลล์มะเร็ง ทำให้ IPMK เป็นเป้าหมายยาใหม่ที่มีแนวโน้มว่าจะได้ผล

นักวิจัยซึ่งได้รับการสนับสนุนจากสถาบันสุขภาพแห่งชาติ กระทรวงกลาโหม และมูลนิธิวิจัยมะเร็งเต้านม ได้ระบุเอนไซม์อีกชนิดหนึ่งที่เรียกว่า PIPKia ซึ่งเป็นตัวควบคุมหลักของการกระตุ้น p53 และ Akt ในนิวเคลียสของเซลล์

ทีมงานได้แสดงให้เห็นก่อนหน้านี้ว่า PIPKia ทำให้โปรตีน p53 เสถียร ทำให้มันทำงานได้ เมื่อปิด PIPKia ระดับ p53 ภายในเซลล์จะลดลงอย่างรวดเร็ว ในการศึกษาครั้งใหม่นี้ ทีมงานแสดงให้เห็นว่าการปิดกั้น PIPKIa ด้วยวิธีการทางพันธุกรรมหรือยากระตุ้นการตายของเซลล์มะเร็งโดยป้องกันไม่ให้ p53 กระตุ้น Akt ในนิวเคลียสของเซลล์

“สิ่งนี้หมายความว่าอะไรคือสารยับยั้งยาของ PIPKIa จะลดระดับ p53 ที่กลายพันธุ์และป้องกันการกระตุ้น Akt ในนิวเคลียสซึ่งอาจเป็นหมัดที่มีประสิทธิภาพมากในสองต่อเซลล์มะเร็ง” Cryns กล่าว ทีมงานของพวกเขากำลังค้นหาสารยับยั้งยา PIPKia ที่ดีกว่า ซึ่งสามารถใช้รักษามะเร็งที่มีการกลายพันธุ์ p53 หรือวิถี PI3K/Akt ที่ทำงานผิดปกติได้

นอกเหนือจากการค้นหายาเพื่อป้องกันเส้นทางมะเร็งที่เพิ่งค้นพบ นักวิทยาศาสตร์กำลังตรวจสอบว่าโปรตีนอื่นๆ ในนิวเคลียสของเซลล์เป็นเป้าหมายของวิถี PI3K/Akt หรือไม่

“เรารู้ว่าโปรตีนนิวเคลียร์อื่น ๆ ได้รับการแก้ไขโดยผู้ส่งสารไขมันเช่น p53 แต่เราไม่รู้ว่าภูมิทัศน์กว้างแค่ไหน” แอนเดอร์สันกล่าว

อย่างไรก็ตาม หลักฐานบ่งชี้ว่าสิ่งนี้อาจเป็นลักษณะร่วมกันระหว่างมะเร็งหลายชนิด “กลไกที่เราเรียกว่าวิถีผู้ส่งสารที่สาม” เขากล่าวเสริม

งานวิจัยนี้ได้รับการสนับสนุนบางส่วนจากทุนสนับสนุนจากสถาบันสุขภาพแห่งชาติ (R35GM114386) กระทรวงกลาโหม (W81XWH-17-1-0258, W81XWH-17-1-0259, W81XWH-21-1-0129) และเต้านม มูลนิธิวิจัยโรคมะเร็ง.

หน้าแรก